GWAS多表型分析-MTAG

本文内容:

  1. MTAG简介
  2. 核心概念
  3. 核心假设
  4. 算法简介
  5. 特点与不足
  6. 使用教程
  7. 参考

MTAG简介

MTAG( multi-trait analysis of GWAS)是一个使用GWAS概括新数据进行多表型联合分析的方法,相比于单表型的GWAS,MTAG可以利用关联表型的信息提升目标表型的检验统计power。

核心概念

MTAG的核心概念是当某个表型的GWAS结果与其他表型的结果存在相关性时,就可以通过整合其他表性的效应量来提高该表型效应量的估计值。

核心假设

对于不同表型,所有的SNP都共享同一个效应量的方差协方差矩阵

MTAG算法简单介绍如下所示:

特点:

  1. 使用GWAS概括性数据,不需要个体基因型信息
  2. 所使用的GWAS概括性数据可以有样本重叠,不需要独立样本,因为MTAG会通过二变量LD分数回归来调整样本重叠可能带来的误差。(GWASLab:通过Bivariate LD Score regression估计遗传相关性 genetic correlation
  3. MTAG可以计算对于特定表型每一个SNP的效应量估计值。
  4. MTAG计算相对高效,因为其每一步都有封闭解。

不足:

MTAG最主要的问题来源于那些与一个表型无关,而与另一个表型存在真实相关的SNP,MTAG对于此类SNP会有估计偏差,对于无关的SNP产生远离0的偏倚,造成假阳性。


使用教程

安装

MTAG是一个基于python的软件,可以从作者的github上下载:

https://github.com/JonJala/mtag

环境要求:

python2.7

  • numpy (>=1.13.1)
  • scipy
  • pandas (>=0.18.1)
  • argparse
  • bitarray (for ldsc)
  • joblib

示例数据下载:

neuroticism 与 subjective well-being gwas的概括性数据:

http://ssgac.org/documents/1_OA2016_hm3samp_NEUR.txt.gz

http://ssgac.org/documents/1_OA2016_hm3samp_SWB.txt.gz

输入格式 (GWAS的概括性数据)

snpid    chr    bpos    a1    a2    freq    z    pval    n

snpid,chr,bpos分别为snp的rsID,染色体号,与碱基位置,

a1,a2分别为效应等位(effect allele),与非效应等位

freq为a1的频率

z,pval,n则分别为检验的Z分数,p值,与样本量

(也可以使用beta与se来代替z,-use_beta_se

MTAG示例代码

python /[path]/mtag.py  \
	--sumstats 1_OA2016_hm3samp_NEUR.txt,1_OA2016_hm3samp_SWB.txt \
	--out ./tutorial_results_1.1NS \
	--n_min 0.0 \
  --stream_stdout

sumstats: 输入的GWAS的概括性数据, 使用逗号间隔

out: 输出文件的前缀

n_min:样本量阈值 (n低于此阈值的SNP会被舍弃)

stream_stdout : 将log文件实时输出到终端

如果使用东亚的LD分数参考,还需要指定

-ld_ref_panel 这个选项所使用的数据与LDSC相同,可以通过LDSC下载 (GWASLab:连锁不平衡分数回归 LD score regression -LDSChttps://alkesgroup.broadinstitute.org/LDSCORE/

输出

总共四组文件,

  1. .log 文件
  2. _sigma_hat.txt 存储估计的残差协方差矩阵
  3. _omega_hat.txt 存储估计的遗传方差矩阵
  4. _trait_1.txt 与_trait_2.txt文件则为MTAG的效应量估计结果

.log 文件:

head -n 20 tutorial_results_1.1NS.log
2021/10/31/10:43:32 PM 
<><><<>><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><>
<>
<> MTAG: Multi-trait Analysis of GWAS 
<> Version: 1.0.8
<> (C) 2017 Omeed Maghzian, Raymond Walters, and Patrick Turley
<> Harvard University Department of Economics / Broad Institute of MIT and Harvard
<> GNU General Public License v3
<><><<>><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><>
<> Note:  It is recommended to run your own QC on the input before using this program. 
<> Software-related correspondence: maghzian@nber.org 
<> All other correspondence: paturley@broadinstitute.org 
<><><<>><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><><>

Calling ./mtag.py \
--stream-stdout  \
--n-min 0.0 \
--sumstats 1_OA2016_hm3samp_NEUR.txt,1_OA2016_hm3samp_SWB.txt \
--out ./tutorial_results_1.1NS

MTAG效应量估计值文件(trait_1):

head tutorial_results_1.1NS_trait_1.txt
SNP	CHR	BP	A1	A2	Z	N	FRQ	mtag_beta	mtag_se	mtag_z	mtag_pval
rs2736372	8	11106041	T	C	-7.7161416126199995	111111.11111099999	0.4179	-0.032488048690724455	0.004191057650619415	-7.751754186899077	9.063170638233748e-15
rs2060465	8	11162609	T	C	7.69444599845	62500.0	0.6194	0.038971244976047835	0.005364284755639267	7.264947099439278	3.731842884367329e-13
rs10096421	8	10831868	T	G	-7.561098219	111111.11111099999	0.4646	-0.0306226260844897350.004144573386350028	-7.388607518772383	1.483744201034853e-13
rs2409722	8	11039816	T	G	-7.382616018080001	111111.11111099999	0.4627	-0.032187004733709536	0.004145724613962613	-7.763903233057294	8.235474166666265e-15
rs11991118	8	10939273	T	G	7.32202915636	111111.11111099999	0.5056	0.030603923980300953 0.004134432028802615	7.402207550419989	1.339389362466671e-13
rs2736371	8	11105529	A	G	-7.32009158327	62500.0	0.3806	-0.03759068256663257	0.005364284755639268	-7.007585219467501	2.42466338629309e-12
rs2736313	8	11086942	T	C	-7.24228035161	111111.11111099999	0.4646	-0.03068115211425502 0.004144573386350028	-7.402728641577938	1.3341420385130596e-13
rs876954	8	8310923	A	G	-7.15791677597	62500.0	0.4813	-0.03422779585744538	0.005212736369758894 -6.566185862767606	5.162037825451834e-11
rs1533059	8	8684953	A	G	-7.074128564239999	62500.0	0.4478	-0.035027431607855014	0.00523771146606734	-6.687545091932079	2.269452965596589e-11

其中mtag_beta mtag_se mtag_z mtag_pval列为这一个表型mtag计算后的结果。

参考:

Turley, P., Walters, R.K., Maghzian, O.et al.Multi-trait analysis of genome-wide association summary statistics using MTAG.Nat Genet50,229–237 (2018). https://doi.org/10.1038/s41588-017-0009-4

Tutorial 1: The Basics · JonJala/mtag Wiki

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