易感性尺度遗传力与观测尺度遗传力 Liability scale heritability & observed scale heritability

什么是易感性阈值模型?

参考:易感性-阈值模型 Genetic liability, Threshold model

什么是易感性尺度遗传力,以及观测尺度遗传力?

遗传力通常可以基于不能直接观测的易感性尺度(hl2),或是基于可观测的二分型表型(ho2)来计算。

通常遗传学家更为关注基于易感性尺度的遗传力(Liability scale heritability),主要原因是如果使用观测尺度遗传力(observed scale heritability),容易产生较大的偏差,原因有以下几点:

1 对于数量性状( quantitative traits)来说,测量的尺度与遗传力的表现尺度是一致的(都是连续的),对于二分类性状来说(binary traits), 病例或对照的状态 (case-control status) 是基于0 -1 尺度的,但遗传力在易感性尺度上才是容易解释的。

2 病例的确定。 在病例对照研究中,通常病例所占的比例都要(远)高于人群中的流行率。但病例的确定通常会对遗传力的估计造成偏差。

如下图所示,A为数量变量的易感性分布,B二分类的形状在人群中(即随机)的易感性分布 ,C为病例对照试验中的 易感性分布 ,刻意地过多纳入病例,会引起遗传力估计上的偏差。

3 SNP的质量控制(QC)。相比于数量性状的研究,病例对照实验的QC更为重要。对于数量性状来说,试验或测量上的误差一般不会与表型值相关,但 病例对照实验 中 病例组与对照组一般都是独立采集的,所以试验误差容易造成病例与其他病例更为相似,对照也与其它对照更为相似。这样人工造成的误差会影响基于基因组相似性计算的遗传力。


如何转换?

详细推导过程可以参考下面这篇文章:

Lee SH, Wray NR, Goddard ME, Visscher PM. Estimating missing heritability for disease from genome-wide association studies. Am J Hum Genet. 2011;88(3):294-305. doi:10.1016/j.ajhg.2011.02.002

Lee SH 等人的文章介绍了转换的方法,当case和control并不是从人群中随机抽取的时候,转换公式如下:

hl2为 易感性尺度的遗传力 ,ho2为 观测尺度遗传力

K为人群中病例的比例(流行率)

P为抽取的样本中病例的比例

z则为正态分布的密度函数的在所取阈值t处的值

使用R进行转换

#K = pop prevalence 人群中流行率
#P = proportion of cases in study 样本中病例比例
#h2 = Heritability estimate (on observed scale) 观测尺度遗传力
#T = liability threshold 易感性阈值
#zv = 正态分布的密度函数的在所取阈值t处的值

K=0.0659
P=0.0659
h2=0.0365
zv <- dnorm(qnorm(K))

h2_liab <- h2 * K^2 * ( 1 - K)^2 / P / (1-P) / zv^2
h2_liab

参考文献:

https://www.pnas.org/content/111/49/E5272

Estimating Missing Heritability for Disease from Genome-wide Association Studies

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